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R语言数据分析实战技术（网络）研讨会（7月10-11日）

年5月美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学GaryJ.Patti于CellMetabolism发表文章Isotopetracinginadultzebrafishrevealsalaninecyclingbetweenmelanomaandliver，其研究证明了葡萄糖衍生的丙氨酸是从黑色素瘤中分离出来的，并转移到肝脏进行糖异生。药理学上的损害是新陈代谢的改变降低了疾病负担。

许多研究已经研究了转化对细胞代谢的自主影响。现已确定，肿瘤会适应其代谢活动，以支持快速增殖的需求。然而，对肿瘤对全身代谢的影响仍然知之甚少。特别相关的是癌细胞摄取葡萄糖，乳酸，脂质和氨基酸等营养物质的亲和力。健康生物体中的其他组织依靠稳定供应这些相同的底物来维持其正常功能。因此，出现了肿瘤的营养负担如何影响宿主的代谢生理学的问题。尽管其他方面健康的组织可能会与癌细胞争夺某些相同的资源，但宿主内器官的新陈代谢作用也有可能被重新定义以补充肿瘤的需要。这项工作的目的是在分子水平上研究肿瘤诱导的全身新陈代谢的变化，这可能会增进作者对与癌症相关的全身病理学（例如恶病质）的理解。

为了评估肿瘤与宿主代谢之间的关系，作者应用了BRAFVE突变体。斑马鱼黑色素瘤的缺陷遗传模型。成年斑马鱼拥有人类代谢控制所需的所有器官，非常适合作为体内系统来研究代谢生理学。斑马鱼相对于小鼠和其他哺乳动物系统的主要优势是进行同位素示踪剂研究的技术便利。与细胞培养类似，同位素示踪剂可以简单地添加到动物的缸水中，然后通过斑马鱼的皮肤和嘴将它们吸收。与哺乳动物系统相比，同位素示踪剂因此可以在较长的时间内连续地输送给动物，而无需进行手术泵，注射，麻醉或限制动物运动。这样可以最大程度地减少动物的压力，因此可以更具有代表性地测量新陈代谢，同时大大降低了研究人员的技术难度。

图1：给成年斑马鱼添加同位素示踪剂实现稳定状态标记

总而言之，此处介绍的工作将成年斑马鱼确立为一种适合的模型生物，可通过同位素示踪分析和代谢组学研究全身生理。作者介绍的实验程序可以很容易地用于研究任何斑马鱼疾病模型。使用BRAF/p53黑色素瘤模型，研究已经表明，肿瘤的存在会导致新陈代谢的系统性改变。特别地，作者的结果证明肝脏使用肿瘤分泌的丙氨酸作为糖异生的底物。该过程可维持循环葡萄糖水平，并有助于支持肿瘤对糖酵解的高需求。

虽然之前曾提出过肿瘤-肝脏丙氨酸循环，据作者所知，这是首次在体内直接证实。在黑色素瘤中，作者显示该循环支持从因BCAA分解代谢增加而获得的肿瘤中去除多余的氮，并且用ALT抑制剂阻断该循环可能是一种有吸引力的治疗方法。作者的工作强调了肿瘤与生物体中其他健康组织之间进行代谢合作的重要性，并提供了一个示例，说明了肿瘤如何利用宿主的正常生理功能以获取自身益处。表征此类相互作用具有揭示与远端，非恶性组织而不是肿瘤本身相关的治疗干预的新的代谢机会的潜力。

图2：葡萄糖是黑色素瘤体内代谢的主要碳源

作者报道，在黑色素瘤的斑马鱼模型中，肿瘤的存在改变了多个非癌性组织的代谢，例如肝，肠，肌肉和大脑。在这里，作者专注于表征与肿瘤-肝脏丙氨酸循环相关的变化。需要进一步研究以了解其他代谢相互作用的性质，它们如何影响黑色素瘤的生长以及不同类型的肿瘤是否观察到相似的变化。使用作者的黑色素瘤斑马鱼模型，作者研究了两种独立的治疗方法。第一种维拉非尼是一种公认的BRAFVE抑制剂。Vemurafenib治疗开始后4天，在肿瘤体积没有明显减少之前，减少了黑色素瘤和肝脏之间的丙氨酸循环。治疗10天后，当肿瘤体积减少了95％时，丙氨酸循环的持续减少。

图3：系统水平同位素示踪揭示BRAF/p53鱼肝脏糖异生增加，由黑色素瘤衍生丙氨酸引起

Vemurafenib不会直接靶向肿瘤中的丙氨酸或BCAA代谢，但已在黑色素瘤细胞中发现了控制BRAF调控糖酵解的转录因子网络。将BRAFVE在肿瘤中的抑制作用与丙氨酸和BCAA代谢的下游变化联系起来需要进一步的研究。选择作者评估的第二种疗法，即β-氯丙氨酸，因为它直接抑制了参与丙氨酸循环的ALT酶。治疗10天后，β-氯丙氨酸可减少50％的肿瘤体积。作者证明，β-氯丙氨酸可通过破坏肿瘤中丙氨酸的产生和BCAA的氧化来发挥作用，从而减少肿瘤-肝脏丙氨酸的循环。然而，需要更多的工作来确定抑制肝脏中ALT的程度还可以减少丙氨酸循环和肿瘤负担。

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