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疾病代谢组学分析思路及MetaboAnalyst实操

年4月乔治·华盛顿大学医学和健康科学学院学者HuadongPei于CellMetabolism发表文章Posttranscriptionalregulationofdenovolipogenesisbyglucose-inducedO-GlcNAcylation，其研究发现SRPK2O-GLCn酰化在一个核定位信号诱导其核定位，促进转录后新生脂肪生成和癌细胞生长。

葡萄糖和谷氨酰胺代谢途径的改变在癌症中是普遍的和生理上重要的变化。葡萄糖和谷氨酰胺是己糖胺生物合成途径(HBP)的底物，该途径产生尿苷二磷酸-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)。UDP-GlcNAc是蛋白质O-GlCn酰化的供体，这是一种具有生理和病理作用的翻译后修饰。通过对营养刺激的综合反应，由酶O-GlcNAc转移酶(OGT)介导的O-GlcnAc酰化作用影响许多关键的细胞内信号通路并介导多种细胞过程。这些动态的、翻译后调节的信号模块协调感知和耦合各种环境线索到细胞命运。细胞内蛋白质O-glcn酰化的“读码器”未知。一般来说，癌症中葡萄糖酸循环增加；事实上，减少酰基化的量可以阻止癌症的发展。对癌症治疗有重要意义的特定目标仍然存在。

图1：HBP在转录后水平上影响新脂肪生成

与静止正常组织相比，肿瘤细胞产生更多的代谢中间物——核苷酸、氨基酸和脂肪——来支持必需生物合成和保持快速增殖。虽然肿瘤组织可以从微环境中吸收脂质，但是大多数用于癌细胞增殖的脂肪酸来自于新脂质合成。甾醇调节元件结合蛋白1和2(SREBP-1/2)是激活与新脂肪生成相关的基因表达的关键转录因子。细胞脂质饥饿时，SREBPs被蛋白水解激活，导致核移位和下游靶基因的诱导转录。编码这些新脂肪生成关键酶的基因经常在癌症中过度表达，但其过度表达的潜在机制仍不清楚。此外，从头脂肪生成在转录后水平受到严格调控。选择性的前基因剪接增加了转录组的复杂性，并有助于调节脂肪生成基因的表达。丝氨酸/精氨酸丰富的蛋白特异性激酶2(SRPK2)是调节前mRNA剪接的关键激酶。响应雷帕霉素复合物1(mTORC1)和核糖体S6激酶1(S6K1)途径的机械靶标的激活而刺激SRPK2，导致富含丝氨酸和精氨酸(SR)的蛋白质磷酸化和激活，这些蛋白质是控制剪接位点选择和促进前RNA剪接的RNA结合蛋白质。mTORC1的抑制阻断SRPK2核易位和下游剪接因子的正常功能，从而诱导剪接失调，并因此减少各种脂肪生成基因产物的产生，包括CyLy、MVD、FDFT1和AnFasN。因此，SRPK2是阻断脂肪生成和抑制mTORC1驱动肿瘤生长的潜在治疗靶点。在这里，作者表明UDP-GlcNAc在前RNA剪接和新生脂肪生成中起着关键作用。从机理上来说，OGT-SRPK2轴通过诱导高效转录多种核糖核酸而不是影响编码基因的转录来促进脂肪酶的产生。此外，O-Glcn酰化依赖性结合蛋白质导入可能是细胞内蛋白质核导入的一般机制。

图2：OGTO-glcn酰化SRPK2并促进其核移位和活化

在这里，作者报道了葡萄糖代谢的关键途径HBP和控制新脂肪生成的mTORC1/S6K1-SRPK2之间的意外联系。作者的数据揭示了一种将新生脂肪生成与营养状况，尤其是葡萄糖可利用性联系起来的机制。作者发现SRPK2在NLS被OGT酰化了。o-GLCn酰化SRPK2表现出与输入蛋白的结合增加，导致输入蛋白进入细胞核，下游SR蛋白磷酸化，以及脂肪生成前mRNAs的剪接。此外，该轴与mTOR信号传导和SRPK2磷酸化的mTOR依赖性激活平行发挥作用。因此，OGT-SRPK2轴是支持细胞增殖的脂质生物合成酶的关键转录后调节剂。mTORC1-S6K1轴磷酸化Ser处的SRPK2，以促进从细胞质向细胞核的转移。

图5：OGT-SRPK2通路与mTOR信号通路平行

作者发现OGT介导的SRPK2O-Glcn酰化在Ser、Thr和Thr也促进SRPK2核易位和活化。虽然SRPK2O-GLcn酰化位点与S6K1和CK1靶向的磷酸化位点相邻，但这两种不同的翻译后修饰并不干扰选择反应。抑制fo-glcn酰基化rpk2并不影响srpk2磷酸化；抑制性hemtorc1-s6k1途径也不影响srpk2o-glcn酰化。当细胞能量和养分可用性高时，主要养分响应路径是反应性的。它们高度相互关联，但每一个都以不同的方式整合营养信息。mTOR由氨基酸激活，HBP由ATP、尿苷、谷氨酰胺、葡萄糖和乙酰辅酶a触发。因此，HBP和mTOR途径的协调使细胞能够感知不同的环境线索以引发新脂肪生成。

脂肪生成酶在癌症中经常发生突变或上调，和mTOR和SRPK2通路在癌症中经常被过度激活。总蛋白O-glcn酰化增加在许多癌症中也很常见，如乳腺癌。作者证实了氧化还原酶促进癌细胞生长和肿瘤形成。与mTOR通路并行运行时，这表明双重抑制mtor1/s6k1和glcn酰基化可能有望治疗依赖于脂质代谢的癌症。

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